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ESMO大会KRAS靶向休养弘扬共享

KRAS是（NSCLC）等实体瘤中常见的致癌基因，其靶向药物休养探讨弘扬逐步，一度被合计是一个“不行成药”的靶点。比年来，对KRAS出动机制的潜入了解、KRAS靶向药物的研发，促进了KRAS突变NSCLC休养范围的蕃昌发展。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，公布了稠密可能对NSCLC临床试验产生紧要影响的探讨数据。本文撷取2项对于KRAS突变NSCLC的靶向休养临床探讨以飨读者。

01

一项单中心、通达标签、单部队探讨：曲好意思替尼连合安罗替尼休养KRAS非G12C突变NSCLC[1]

KRAS非G12C突变NSCLC患者临床休养有贪图仍然是一个浩荡的挑战，在KRAS非G12C突变NSCLC的临床前探讨中，曲好意思替尼连合安罗替尼通过阻拦MEK/RTKs信号通路骄贵出初步活性。该探讨旨在探索曲好意思替尼连合安罗替尼休养KRAS非G12C突变NSCLC的疗效和安全性。

探讨设想

从2021年4月13日至2023年5月13日，该Ⅰ期探讨招募了KRAS非G12C突变晚期NSCLC患者。本次分析的数据截止日历为2024年3月26日。老到分为两个部分，包括Ⅰa期和Ⅰb期。入组患者领受曲好意思替尼和安罗替尼休养，逐日口服一次。Ⅰa期的主要尽头是细目保举的Ⅱ期剂量（RP2D），Ⅰb期的主要尽头是评贩子不雅缓解率（ORR）。次要尽头包括无弘扬生涯期（PFS）、总生涯期（OS）、疾病限度率（DCR）、总体抓续缓出恭艺（DOR）和不良事件（AEs）。

探讨效果

Ⅰa期包含13名患者，效果骄贵RP2D为曲好意思替尼（2mg）连合安罗替尼（8mg），ORR为69.2%，中位PFS为6.9个月，DCR为92%，≥3级AEs发生率为23%。Ⅰb期包含20名患者，效果骄贵曲好意思替尼（2mg）与安罗替尼（8mg）连合休养的高效性，ORR为65%，中位PFS为11.5个月，DCR为100%，中位DOR为9.3个月，≥3级AEs发生率为35%。Ⅰa期与Ⅰb期（33名患者）的概括分析标明，ORR为66.7%，中位PFS为10.3个月，DCR为97%，中位DOR为9.3个月，≥3级AEs发生率为30%。

论断

曲好意思替尼和安罗替尼连合休养为KRAS非G12C突变NSCLC患者提供了一种潜在的连合休养计策。

02

KRYSTAL-12探讨探索性分析效果：Adagrasib是既往经治的KRAS G12C突变NSCLC患者（包括基线有脑出动的患者）的有用休养有贪图[2]

Ⅲ期KRYSTAL-12老到 [3] 阐明，在既往经治的KRAS G12C突变局部晚期或出动性NSCLC患者中，与多西他赛比较，Adagrasib休养使PFS有统计学互异显耀和有临床意旨的改善，ORR也显耀提升。本次论说了基线脑出动患者和无脑出动患者的探索性分析效果。

探讨设想

这项探讨纳入了453名领受过铂类化疗和抗PD（L）1休养的KRAS G12C突变局部晚期/出动性NSCLC患者。入组患者按2:1的比例立时领受每天两次口服600mg Adagrasib或每三周静脉打针75mg/m 2 的多西他赛。休养后神经系统踏实的基线脑出动患者可参与探讨，共114名患者（25.2%）有基线脑出动，其中Adagrasib组78例，多西他赛组36例。

探讨效果

在有基线脑出动的患者中，Adagrasib组中位颅内至疾病弘扬手艺（TTP）为18.6 个月，多西他赛组无法评估。

图1. Adagrasib组和多西他赛组的颅内TTP

中位随访 7.2 个月时，在基线有脑出动的患者中，Adagrasib组的中位PFS为4.4个月，多西他赛组为2.9个月；在基线无脑出动的患者中，Adagrasib组为的中位PFS为5.9个月，多西他赛组为3.9个月。

图2. 基线有脑出动和基线无脑出动东谈主群的PFS

此外，有基线脑出动的患者中，Adagrasib组的ORR高于多西他赛组（26.9% vs 2.8%）；在无基线脑出动的患者中，Adagrasib组的ORR也高于多西他赛组（33.6% vs 11.2%）。在有基线脑出动和无基线脑出动的患者中，Adagrasib组的中位DOR也更长，辩别为7.4个月vs 5.4个月、8.3个月vs 5.4个月。

在安全性方面，有脑出动的患者中，Adagrasib组94%的患者、多西他赛组86%的患者出现休养有关不良事件（TRAEs）；在无脑出动的患者中，Adagrasib组和多西他赛组辩别有94%和87%的患者出现TRAEs。共有5例与休养有关的死字，4例在无脑出动的Adagrasib组患者中，1 例在有脑出动的多西他赛组患者中。

论断

Adagrasib在休养后神经系统踏实的基线脑出动患者中，骄贵出比多西他赛更好的颅内疗效。Adagrasib组的ORR、DOR和PFS与多西他赛组比较更高，不管是否存在基线脑出动。脑出动、无脑出动东谈主群的安全性数据与总计立时患者一致。总之，上述效果明确强化了Adagrasib行为KRAS G12C突变NSCLC患者（包括有基线脑出动患者）的有用休养采取。

结 语

受限于KRAS的难成药性，多年来KRAS突变患者的休养仅限于传统化疗。跟着肺癌靶向休养参加精确诊疗期间，KRAS卵白结构也胁制被潜入探讨，新的药物和休养计策和胁制领略，为KRAS G12C突变、KRAS非G12C突变肺癌患者带来了更多有但愿的休养采取。探讨阐明，曲好意思替尼+安罗替尼的组合有可能成为强效阻拦KRAS非G12C突变NSCLC的有劲连合休养计策，Adagrasib不错行为KRAS G12C突变NSCLC患者（包括有基线脑出动患者）的有用休养采取。

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参考文件：

[1]B. Han, J. Lu, H. Trametinib plus anlotinib in non-G12C KRAS-mutant non-small cell lung cancer: A single-center, open-label, single-cohort study. ESMO 2024. Abstract 1306P.

[2]F. Barlesi, W. Yao, M. Duruisseaux, et al. Adagrasib (ADA) vs docetaxel (DOCE) in patients (pts) with KRASG12C-mutated advanced NSCLC and baseline brain metastases (BM): Results from KRYSTAL-12. ESMO 2024. Abstract LBA57.

[3]Tony S. K. Mok et al., KRYSTAL-12: Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation.. JCO 42, LBA8509-LBA8509(2024).

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